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Birabresib, una piccola molecola inibitrice di BET, nei pazienti con tumori solidi avanzati selezionati

Birabresib è un inibitore di BET (proteine contenenti bromodomini e domini extraterminali ) con attività in alcuni tumori ematologici.
La sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica di Birabresib sono state valutate nei pazienti con cancro prostatico resistente alla castrazione, carcinoma della linea mediana NUT [ nuclear protein in testis ] ( NMC ) e carcinoma polmonare non-a-piccole cellule, in uno studio di fase Ib.

Sono stati arruolati 47 pazienti per ricevere Birabresib una volta al giorno a dosi iniziali di 80 mg in continuo ( coorte A ) o 100 mg per 7 giorni consecutivi ( coorte B ) in cicli di 21 giorni utilizzando un piano di incremento graduale della dose.

L'obiettivo principale era la presenza di tossicità dose-limitante ( DLT ) e la determinazione della dose di fase II raccomandata.

Dei 46 pazienti trattati, 26 avevano tumore alla prostata resistente alla castrazione, 10 tumore della linea mediana NUT e 10 carcinoma al polmone non-a-piccole cellule.

Per la coorte A, 4 dei 19 pazienti valutabili ( 21% ) avevano tossicità dose-limitamte a 80 mg una volta al giorno ( trombocitopenia di grado 3, n=3, alanina aminotransferasi [ ALT ] / iperbilirubinemia, n=1 ) e 2 su 3 hanno presentato una tossicità dose-limitante a 100 mg una volta al giorno ( anoressia di grado 2 e nausea con ritardo del trattamento superiore a 7 giorni, n=1, trombocitopenia di grado 4, n=1 ).

Non si sono verificate tossicità dose-limitamte nella coorte B.

Su 46 pazienti, 38 ( 83% ) hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento ( diarrea, 17, 37%; nausea, 17, 37%; anoressia, 14, 30%; vomito, 12, 26%; trombocitopenia 10, 22% ).
3 pazienti con carcinoma della linea mediana NUT ( 80 mg una volta al giorno ) hanno presentato una risposta parziale ( criteri RECIST versione 1.1 ) con una durata da 1.4 a 8.4 mesi.

L'analisi farmacocinetica ha indicato un aumento dose-proporzionale nell'esposizione a Birabresib, e un rapido assorbimento.

In conclusione, la dose raccomandata di fase II di Birabresib nei pazienti con tumori solidi selezionati è di 80 mg una volta al giorno con dosaggio continuo.
Birabresib presenta un'esposizione dose-proporzionale e un profilo di sicurezza favorevole, con attività clinica osservata nel tumore NMC.
Gli studi futuri su Birabresib devono considerare una schedula intermittente per mitigare possibilmente le tossicità del dosaggio cronico. ( Xagena2018 )

Lewin J et al, J Clin Oncol 2018; 36: 3007-3014

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