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Ribociclib nelle donne con cancro alla mammella ormono-sensibile recidivato o metastatico


Ribociclib ( Kisqali ) è un inibitore delle chinasi 4 e 6 ciclina-dipendenti ( CDK4/6 ), testato in associazione a Letrozolo ( Femara ) nello studio MONALEESA-2, su donne in postmenopausa con tumore alla mammella HR-positivo / HER2-negativo, recidivato o metastatico.
Il trattamento con Ribociclib ha prolungato del 44% la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), rispetto al trattamento con il solo Letrozolo, l’attuale standard di terapia.

Lo studio di fase III MONALEESA-2 ha coinvolto 668 donne in post-menopausa con tumore alla mammella con recettori ormonali ( HR-positivo ), HER2-negativo, recidivato o metastatico, non-trattate in precedenza con terapia sistemica.
L’arruolamento è avvenuto in 223 Centri in 29 Paesi.
Le pazienti sono state assegnate in maniera casuale al trattamento per os con Ribociclib ( 600 mg al giorno per 3 settimane consecutive e 1 di sospensione, per cicli di 28 giorni ), oppure con placebo. Nel corso dello studio era consentito ridurre la dose di Ribociclib per far fronte agli eventi avversi.
Il Letrozolo è stato somministrato alla dose di 2.5 mg al giorno.

L’endpoint principale dello studio era la sopravvivenza senza progressione di malattia; gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale ( OS ), il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e la sicurezza.

Le pazienti trattate con Ribociclib e Letrozolo hanno presentato una sopravvivenza libera da progressione superiore del 44% rispetto alle pazienti trattate con solo Letrozolo.
A distanza di 18 mesi il tasso di sopravvivenza libera da malattia era del 63% nel gruppo Ribociclib contro il 42.2% del gruppo di controllo, mentre la ORR era rispettivamente del 52.7% e del 37.1%.

Tra gli effetti indesiderati in rilievo la mielosoppressione; il tasso di neutropenia ha raggiunto il 59.3% nel gruppo Ribociclib ( contro lo 0.9% nel gruppo controllo) e quello della leucopenia il 21% ( contro lo 0.6% dei controlli ).
Tuttavia solo il 7.5% delle pazienti ha dovuto interrompere sia Ribociclib sia Letrozolo per la comparsa di eventi avversi. Nella maggior parte dei casi è stato possibile gestirli riducendo il dosaggio dei farmaci o interrompendone temporaneamente la somministrazione.

Questo studio ha mostrato la superiorità dell’associazione Ribociclib e Letrozolo rispetto al solo Letrozolo. Questi risultati rappresentano un cambio di paradigma nel trattamento del tumore della mammella ormono-sensibile in fase avanzata.

Nel tumore alla mammella HR-positivo metastatico, il Ribociclib, un inibitore di CDK4/6, va ad aggiungersi al Palpociclib e all’Abemaciclib ( farmaco in sviluppo clinico ).

Tre tumori della mammella su 4 esprimono recettori per gli estrogeni o per il progesterone ( HR positivi ); per questo tra le donne in menopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata HR-positivo e senza espressione dei recettori di tipo 2 per il fattore di crescita dell'epidermide umano ( HER-2 negativo ), l’attuale standard di terapia prevede la somministrazione di inibitori delle aromatasi in prima linea di trattamento.
Tuttavia, la maggior parte delle pazienti sviluppa prima o poi resistenza al trattamento ormonale e questo richiede il passaggio a terapie anti-ormonali alternative.

Tra le nuove terapie d’interesse è la classe degli inibitori delle chinasi 4 e 6 ciclina-dipendenti. Le CDK4/6 formano un complesso con la ciclina D1 ( un target trascrizionale diretto della via di segnale estrogeno-recettore ), regolando in questo modo il ciclo cellulare.
I tumori HR-positivi spesso presentano iper-espressione di CDK4/6 e una amplificazione del gene CCND1 che codifica per la ciclina D1, due elementi che rivestono un ruolo chiave nella resistenza alla terapia ormonale. ( Xagena2016 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2016

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