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Sicurezza, tollerabilità e attività antitumorale di Zipalertinib nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule che portano inserzioni dell'esone 20 del recettore del fattore di crescita epidermico

Sebbene diversi agenti mirati alle inserzioni dell’esone 20 del recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR ) ( ex20ins ) siano stati recentemente approvati dalla Food and Drug Administration ( FDA ) statunitense, le tossicità correlate all’inibizione di EGFR wild-type ( WT ) sono comuni con questi agenti e influenzano la tollerabilità generale.

Zipalertinib è un inibitore orale della tirosina chinasi ( TKI ) di EGFR con un nuovo scaffold pirrolopirimidinico associato a una maggiore selettività per mutazioni di EGFR ex20ins rispetto a EGFR WT con potente inibizione della crescita cellulare nelle linee cellulari EGFR ex20ins-positive.

In questo studio di fase 1/2a su Zipalertinib sono stati arruolati pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) recidivato o metastatico con mutazione di EGFR ex20ins, precedentemente trattati con chemioterapia a base di Platino.

In tutto 73 pazienti sono stati trattati con Zipalertinib a livelli di dose comprendenti 30, 45, 65, 100 e 150 mg per via orale due volte al giorno.
I pazienti erano prevalentemente di sesso femminile ( 56% ), avevano un'età media di 64 anni ed erano pesantemente pretrattati ( precedenti terapie sistemiche mediane, 2 ).

Il 36% dei pazienti aveva ricevuto precedenti inibitori della tirosina chinasi dell’EGFR non-ex20ins e 3 pazienti su 73 ( 4.1% ) avevano ricevuto precedenti inibitori della tirosina chinasi di EGFR ex20ins.

Gli eventi avversi correlati al trattamento più frequentemente riportati, di qualsiasi grado, includevano rash ( 80% ), paronichia ( 32% ), diarrea ( 30% ) e affaticamento ( 21% ).

Non è stato osservato alcun caso di rash o diarrea correlata al farmaco di grado 3 o superiore con una dose pari o inferiore a 100 mg due volte al giorno.

Si sono verificate risposte obiettive a tutti i livelli di dose di Zipalertinib testati, con una risposta parziale ( PR ) confermata osservata in 28/73 pazienti valutabili ( 38.4% ) per la risposta.
Risposte parziali confermate sono state osservate in 16/39 pazienti valutabili ( 41% ) per la risposta alla dose di 100 mg due volte al giorno.

Zipalertinib ha dimostrato un’attività antitumorale preliminare incoraggiante in pazienti pesantemente pretrattati con tumore polmonare non-a-piccole cellule con mutazione di EGFR ex20ins, con un profilo di sicurezza accettabile, inclusa una bassa frequenza di diarrea di alto grado ed eruzione cutanea. ( Xagena2023 )

Piotrowska Z et al, J Clin Oncol 2023; 41: 4218-4225

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