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Amplificazione clonale MET come determinante della resistenza all'inibitore della tirosin-chinasi nel tumore del polmone non-a-piccole cellule con mutazione in EGFR


L'attivazione del fattore di transizione epitelio-mesenchimale ( MET ) è stata implicata come fattore oncogeno nel tumore del polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) con recettore del fattore di crescita epidermico ( EGFR ) mutante e può mediare la resistenza primaria e secondaria agli inibitori della tirosin-chinasi di EGFR ( TKI ).

Soglie caratterizzate da alto numero di copie favoriscono la risposta agli inibitori di MET.
È stata esaminata la rilevanza clinica del guadagno del numero di copie di MET ( CNG ) nel setting di tumore NSCLC metastatico naive-al-trattamento con mutazione in EGFR.

L'ibridazione in situ fluorescente ( FISH ) per MET è stata effettuata su 200 pazienti consecutivi identificati come positivi a EGFR mutante, in setting metastatico.
È stato definito MET-alto un valore CNG maggiore o uguale a 5, con un ulteriore criterio di rapporto MET / porzione centromerica del cromosoma 7 maggiore o uguale a 2 per l'amplificazione.

È stato stimato il tempo al fallimento del trattamento ( TTF ) con inibitore tirosin-chinasico di EGFR nei pazienti identificati come MET-alto e MET-basso.

L'analisi di polimorfismi a singolo nucleotide è stata eseguita in 13 tumori NSCLC con mutazione EGFR in stadio iniziale resecati in 59 settori per studiare l'eterogeneità intratumorale di MET CNG.

52 su 200 pazienti ( 26% ) nella coorte metastatica erano MET-alto alla diagnosi; 46 ( 23% ) presentavano polisomia e 6 ( 3% ) avevano amplificazione.
Il tempo al fallimento del trattamento mediano era di 12.2 mesi rispetto a 13.1 mesi per MET-alta e MET-basso, rispettivamente ( P=0.566 ), senza differenze significative nel tasso di risposta indipendentemente dalle soglie del numero di copie.

La perdita di MET è stata osservata in 3 dei 6 pazienti identificati come MET-alto che hanno subito biopsie post-progressione, coerentemente con la marcata eterogeneità intratumorale in MET CNG osservata nei tumori in stadio iniziale.

La risposta subottimale ( TTF, da 1.0 a 6.4 mesi ) a inibitori della tirosin-chinasi di EGFR è stata osservata nei pazienti con amplificazione MET coesistente ( 5 su 154, 3.2% ).

Sebbene fino al 26% dei tumori NSCLC EGFR-mutati, naive al trattamento con inibitori tirosin-chinasici, siano portatori di alto MET CNG secondo l’ibridazione in situ fluorescente, ciò non ha influenzato significativamente la risposta agli inibitori tirosin-chinasici, tranne che nei pazienti identificati come MET-amplificati.
I dati sottolineano i limiti dell'adozione di soglie di numero di copie arbitrarie e la necessità di una validazione incrociata per definire la disregolazione della via MET terapeuticamente trattabile nel tumore NSCLC EGFR-mutato. ( Xagena2019 )

Lai GGY et al, J Clin Oncol 2019; 37: 876-884

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