Oncologia & Immuno-Oncologia
Aggiornamento in Medicina
È stata confrontata la doppia inibizione di PI3K/mTOR da parte di Apitolisib ( GDC-0980 ) contro la sola inibizione di mTORC1 da parte di Everolimus ( Afinitor ) nel carcinoma renale metastatico ( mRCC ).
I pazienti con tumore renale a cellule chiare metastatico progredito durante o dopo terapia mirata al fattore di crescita dell’endotelio vascolare ( VEGF ) sono stati randomizzati ad Apitolisib 40 mg una volta al giorno o a Everolimus 10 mg una volta al giorno.
Gli endpoint comprendevano la sopravvivenza libera da progressione, la sicurezza, la sopravvivenza globale, e il tasso di risposta obiettiva.
Sono state condotte valutazioni dei biomarker.
Sono stati assegnati in modo casuale 85 pazienti.
Dopo 67 eventi, l'analisi stratificata ha rivelato che la sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata significativamente più ridotta per Apitolisib che per Everolimus ( 3.7 vs 6.1 mesi, hazard ratio, HR=2.12, P minore di 0.01 ); Apitolisib non è stato favorito in alcun sottogruppo di stratificazione.
La sopravvivenza globale mediana non è stata significativamente differente, ma ha avuto una tendenza a favore di Everolimus ( 16.5 vs 22.8 mesi; HR=1.77; P=0.06 ).
Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è stato del 7.1% per Apitolisib e 11.6% per Everolimus.
I pazienti che hanno assunto Apitolisib con una maggiore incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4 hanno avuto più probabilità di interrompere il trattamento ( 31% vs 12% per Everolimus ).
Non sono stati osservati decessi a causa del trattamento farmacologico.
Apitolisib in confronto a Everolimus è risultato associato a un grado sostanzialmente più alto di iperglicemia ( 40% vs 9% ) e rash ( 24% vs 2% ).
La farmacocinetica di Apitolisib ha suggerito una relazione tra esposizione, rash e iperglicemia.
Le analisi retrospettive dei biomarcatori hanno rivelato una relazione tra stato mutazionale VHL ed esito con Everolimus ma non con Apitolisib.
Una alta espressione della proteina HIF-1 ( fattore 1-alfa ipossia-inducibile ) è stata associata a un migliore risultato in entrambi i bracci di trattamento.
In conclusione, lo studio ha dimostrato che la doppia inibizione PI3K/mTOR da parte di Apitolisib è risultata meno efficace di Everolimus nel carcinoma renale metastatico, probabilmente perché il blocco totale del segnalamento PI3K/mTOR ha provocato molteplici eventi avversi sul bersaglio.
La mutazione VHL e l’espressione di HIF-1 possono essere predittivi di un beneficio dell’inibitore di mTOR, anche se è necessaria una validazione prospettica. ( Xagena2016 )
Powles T et al, J Clin Oncol 2016; 34: 1660-1668
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