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BAY 2731954, un inibitore TRK di nuova generazione, ha dimostrato efficacia nei tumori con emergenti mutazioni di resistenza

BAY 2731954 è apparso sicuro e ha dimostrato attività clinica tra i pazienti con tumori solidi che trasportano fusioni del gene NTRK, ed erano diventati resistenti ad altre terapie mirate a TRK.

Solo lo 0.5% di tutti i tumori diagnosticati negli Stati Uniti trasporta fusioni NTRK; tuttavia, queste fusioni si verificano in un'ampia varietà di tipi di cancro.
I tumori con fusioni NTRK rispondono bene al trattamento con inibitori TRK come Larotrectinib ( Vitrakvi ).

BAY 2731954 ( noto in precedenza come LOXO-195 ) è un inibitore TRK di nuova generazione che blocca l'attività di TRK nonostante la presenza di mutazioni di resistenza NTRK.

Sebbene l'attuale generazione di inibitori di TRK, guidata da Larotrectinib, sia altamente efficace, è noto che la resistenza diventerà un problema per alcuni pazienti e saranno necessari ulteriori trattamenti.
BAY 2731954 offre l'opportunità di estendere potenzialmente la durata totale del beneficio ottenuto con l'inibizione di TRK in questi pazienti.

Sono stati valutati i dati di 31 pazienti trattati ( 7 bambini e 24 adulti ) con 11 tipi di cancro.
Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza almeno una terapia di prima generazione mirata a TRK ( durata mediana, 9.5 mesi, intervallo, 2-30 ).

Nello studio di fase 1, i pazienti avevano ricevuto BAY 2731954 a dosaggi varianti da 32 mg/die a 150 mg due volte al giorno.
Dieci dei 29 pazienti valutabili ( 34% ) hanno presentato una risposta completa o parziale.

E' stata valutata la risposta in base ai meccanismi sottostanti di resistenza.
E' stato trovato che 9 pazienti su 20 ( 45%) con tumori che trasportavano una mutazione di resistenza NTRK avevano una risposta completa o parziale. Al contrario, nessuno dei 3 pazienti con meccanismi di resistenza indipendenti da TRK ha risposto al trattamento con BAY 2731954.

Gli eventi avversi più comuni associati al trattamento nello studio di fase 1 comprendevano capogiri / atassia ( 65% ), nausea / vomito ( 50% ), anemia ( 30% ), mialgia ( 20% ), dolore addominale ( 20% ), affaticamento ( 20% ) e linfopenia ( 20% ).
Cinque adulti hanno presentato tossicità dose-limitante, inclusi quattro con atassia / capogiri e uno con atassia / vomito.

Un paziente trattato attraverso il programma di accesso ampliato della FDA ha ricevuto una riduzione della dose per un evento avverso correlato al trattamento.

Nessun paziente ha interrotto la terapia. ( Xagena2019 )

Fonte: American Association for Cancer Research ( AACR ) Annual Meeting, 2019

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