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Cetuximab più Carboplatino e Paclitaxel con o senza Bevacizumab rispetto a Carboplatino e Paclitaxel con o senza Bevacizumab nel cancro al polmone non-a- piccole cellule avanzato


Gli anticorpi diretti verso EGFR hanno mostrato risultati promettenti nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) avanzato, in particolare con istologia a cellule squamose.
Si è ipotizzato che il numero di copie di EGFR ottenuto mediante ibridazione fluorescente in situ ( FISH ) possa identificare i pazienti con maggiori probabilità di trarre beneficio da questi farmaci combinati con la chemioterapia ed è stata esaminata l'attività di Cetuximab ( Erbitux ) con la chemioterapia nei pazienti con tumore NSCLC avanzato EGFR FISH-positivi.

È stato effettuato uno studio di fase 3 in aperto ( SWOG S0819 ) in 277 Centri negli Stati Uniti e in Messico.
Sono stati assegnati in modo casuale i pazienti idonei con tumore NSCLC in stadio IV naive al trattamento a ricevere Paclitaxel ( 200 mg/m2, ogni 21 giorni ) più Carboplatino ( area sotto la curva di 6 con formula di Calvert modificata; ogni 21 giorni ) o Carboplatino più Paclitaxel e Bevacizumab ( 15 mg/kg, ogni 21 giorni ), con Cetuximab ( 250 mg/m2 settimanale dopo dose di carico; gruppo Cetuximab ) o senza ( gruppo di controllo ), stratificando per trattamento con Bevacizumab, stato di tabagismo e sottostadio M.

Gli endpoint co-primari sono stati la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con tumore EGFR FISH-positivo e la sopravvivenza globale nell'intera popolazione dello studio.
Tra il 2009 e 2014, sono stati assegnati casualmente 1.313 pazienti al gruppo di controllo ( n=657; 277 con Bevacizumab e 380 senza Bevacizumab nella popolazione intention-to-treat ) o al gruppo Cetuximab ( n=656; 283 con Bevacizumab e 373 senza Bevacizumab nella popolazione intention-to-treat ).

EGFR FISH è stato valutabile in 976 pazienti, e 400 pazienti ( 41% ) erano EGFR-FISH positivi.

Il follow-up mediano per i pazienti vivi è stato di 35.2 mesi.

Dopo 194 eventi di sopravvivenza privi di progressione nel gruppo Cetuximab e 198 nel gruppo di controllo nella sottopopolazione EGFR-FISH, la sopravvivenza libera da progressione non differiva tra i gruppi di trattamento ( hazard ratio, HR=0.92; P=0.40; mediana 5.4 mesi vs 4.8 mesi ).

Dopo 570 decessi nel gruppo Cetuximab e 593 nel gruppo di controllo, la sopravvivenza globale non è risultata differente tra i gruppi di trattamento nell'intera popolazione dello studio ( HR=0.93; P=0.22; mediana 10.9 mesi vs 9.2 mesi ).

Nell'analisi prespecificata della sottopopolazione EGFR FISH-positiva con istologia a cellule squamose, la sopravvivenza globale è stata significativamente più lunga nel gruppo trattato con Cetuximab rispetto al gruppo di controllo ( HR=0.58; P=0.0071 ), sebbene la sopravvivenza libera da progressione non differisse tra i gruppi di trattamento in questo sottogruppo ( HR=0.68; P=0.055 ).

La sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione non erano differenti tra i pazienti che erano EGFR FISH-non-positivi con istologia a cellule squamose ( HR=1.04; P=0 .77; e 1.02; P=0.88 rispettivamente ) o pazienti con istologia non-squamosa indipendentemente dallo stato di EGFR FISH ( per EGFR FISH-positivi 0.88; P=0.34; e 0.99; P=0.96, rispettivamente; e per EGFR FISH-non-positivi 1.00; P=0.97; e 1.03; P=0.69, rispettivamente ).

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati: diminuzione della conta dei neutrofili ( 210, 37%, nel gruppo trattato con Cetuximab vs 158, 25%, nel gruppo di controllo ), diminuzione della conta dei leucociti ( 103, 16%, vs 74, 20% ), affaticamento ( 81, 13%, vs 74, 20% ) e acne o rash ( 52, 8%, vs 1, inferiore a 1% ).
59 pazienti ( 9% ) nel gruppo Cetuximab e 31 pazienti ( 5% ) nel gruppo di controllo hanno presentato eventi avversi gravi.

Decessi correlati al trattamento si sono verificati in 32 pazienti ( 6% ) nel gruppo trattato con Cetuximab e 13 ( 2% ) nel gruppo di controllo.

Sebbene questo studio non abbia soddisfatto i suoi endpoint primari, le analisi del sottogruppo prespecificato di pazienti con tumore a cellule squamose positivo a EGFR FISH sono incoraggianti e supportano la continua valutazione degli anticorpi anti-EGFR in questa sottopopolazione. ( Xagena2018 )

Herbst RS et al, Lancet Oncol 2018; 19: 101-114

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