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Genotipizzazione DPYD predice gli eventi avversi dopo chemioterapia adiuvante con Fluorouracile nel cancro del colon in stadio III


Precedenti studi di farmacogenetica hanno mostrato l'impatto prognostico di diverse rare varianti del gene diidropirimidina deidrogenasi ( DPYD ) sugli eventi avversi legati a Fluorouracile.
Tuttavia, risultati contrastanti evidenziano la necessità di una convalida in grandi popolazioni omogenee di pazienti trattate con le attuali terapie standard di combinazione utilizzate nel tumore del colon.

È stato determinato l'impatto delle varianti di DPYD sugli eventi avversi da Fluorouracile nei pazienti con cancro del colon in stadio III trattati con Fluorouracile, Leucovorina e Oxaliplatino ( FOLFOX4 ) in un sottostudio farmacogenetico di 1.545 pazienti che hanno partecipato dal 2005 al 2009 allo studio randomizzato di fase 3 PETACC-8 ( European Pan-European Trials in Alimentary Tract Cancer ).

I pazienti con tumore al colon in stadio III resecato sono stati randomizzati a ricevere solo FOLFOX4 adiuvante standard o FOLFOX4 combinato con Cetuximab per 6 mesi.
I pazienti sono stati genotipizzati per 25 varianti DPYD.
Sono state testate le singole associazioni tra ogni variante DPYD e gli eventi avversi da Fluorouracile di grado 3 o superiore.

In totale 1.545 pazienti ( 57.6% maschi; età mediana 60 anni ) sono stati inclusi nell'analisi.

L'incidenza di eventi avversi di grado 3 o superiore da Fluorouracile nei portatori di D949V e V732I ( DPYD*6 ) era di 18 su 21 ( 85.7% ) e 121 su 199 ( 60.8% ), rispettivamente.

Dopo aggiustamento per variabili multiple, sono state identificate associazioni statisticamente significative tra eventi avversi di grado 3 o superiore da Fluorouracile e le varianti D949V ( odds ratio, OR=6.3; P minore di 0.001 ) e V732I ( OR=1.7; P minore di 0.001 ).

Gli eventi avversi ematologici complessivi di grado 3 o superiore sono stati associati con V732I ( OR=1.9 ) e D949V ( OR=5.2 ), e V732I era associato a neutropenia di grado 3 o superiore ( OR=1.8 ).

L'associazione di V732I con la presenza di eventi avversi da Fluorouracile di grado 3 o superiore ed eventi avversi ematologici complessivi è stata validata in una coorte indipendente di 339 pazienti con carcinoma colorettale metastatico in cura con FOLFOX4 nello studio di fase 3 Fédération Francophone de Cancérologie Digestive 2000-05.

In conclusione, in questo grande studio di fase 3, associazioni statisticamente significative sono state trovate tra varianti DPYD ( D949V e V732I ) e una maggiore incidenza di eventi avversi di grado 3 o superiore da Fluorouracile nei pazienti trattati con chemioterapia adiuvante di combinazione a base di Fluorouracile.
Sono garantiti ulteriori studi per confermare e quantificare queste associazioni. ( Xagena2016 )

Boige V et al, JAMA Oncol 2016; 2: 655-662

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