Oncologia & Immuno-Oncologia
Aggiornamento in Medicina
Uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato versus placebo, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Lenvatinib ( Lenvima ) 24mg/die a cicli di 28 giorni verso placebo nei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario alla radioterapia con Iodio-131.
Sono stati arruolati 392 pazienti provenienti da 21 Paesi ( Europa, Asia, America o Australia ).
I criteri di inclusione erano: età maggiore o uguale a 18 anni, diagnosi di carcinoma tiroideo differenziato misurabile e confermato patologicamente, refrattarietà al trattamento allo Iodio radioattivo ( confermato da almeno uno dei seguenti criteri: almeno una lesione misurabile che non dimostri captazione di Iodio-131 dopo scansione con Iodio radioattivo; almeno una lesione misurabile che sia progredita secondo i criteri RECIST versione 1.1 entro 12 mesi dalla terapia con Iodio-131 nonostante presenza di captazione dimostrata di Iodio radioattivo al momento di quel trattamento; attività cumulativa di Iodio-131 maggiore o uguale a 600 mCi ), evidenze radiologiche di progressione della malattia nei 13 mesi precedenti, nessuna o una sola terapia precedente con un inibitore della tirosin-chinasi.
I pazienti eleggibili sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere Lenvatinib oppure placebo. I pazienti sono stati stratificati secondo età, regione geografica, assunzione precedente di un inibitore della tirosin-chinasi.
I pazienti randomizzati a ricevere il trattamento ( n=261 ) hanno assunto per os una dose di 24 mg, una volta al giorno, di Lenvatinib.
Il trattamento in cieco veniva garantito fino alla comparsa di effetti tossici inaccettabili o alla progressione della malattia valutata con esame radiologico.
La sospensione e la riduzione del dosaggio ( a 20 mg, 14 mg, o 10 mg al giorno ) era permessa al verificarsi di effetti tossici.
131 soggetti sono stati randomizzati nel braccio di controllo con placebo per via orale continuativamente per cicli di 28 giorni.
In caso di progressione di malattia accertata radiologicamente in maniera indipendente, i soggetti nel braccio placebo potevano entrare nella fase in aperto del braccio sperimentale.
L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima documentazione di progressione della malattia ( effettuata da una Commissione di revisione indipendente ) o decesso. L’analisi dell’endpoint primario è stata realizzata sulla popolazione ITT ( pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di trattamento ).
Endpoint secondari erano: tasso di risposta, definito come la miglior risposta obiettiva misurata secondo i criteri RECIST [ completa o parziale ]; la sopravvivenza globale ( OS ) definita come il tempo dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa.
Una analisi esplorativa dell’efficacia ha incluso il tasso di controllo della malattia ( definito come una risposta completa o parziale o malattia stabile ) e il tasso di beneficio clinico ( definito come una risposta completa o parziale o come malattia stabile per almeno 23 settimane ).
La mediana della sopravvienza libera da malattia è stata di 18.3 mesi con Lenvatinib contro 3.6 mesi con placebo ( hazard ratio, HR=0.21; IC 99% 0.14-0.31 ).
Nell’analisi per sottogruppi è stato evidenziato che i pazienti non precedentemente trattati con inibitori della tirosin-chinasi presentavano una sopravvivenza libera da progressione maggiore rispetto ai precedentemente trattati ( mediana 18.7 vs 15.1 mesi ).
La sopravvivenza libera da progressione dei precedentemente trattati è risultata superiore al gruppo placebo.
Dei pazienti selezionati a ricevere Lenvatinib 41 successivamente hanno ricevuto altra terapia antitumorale dopo progressione.
La PFS calcolata a 6 mesi è risultata essere 77.5% per il gruppo Lenvatinib e 25.4% per il gruppo placebo.
La progressione di malattia si è verificata in 18 ( 6.9% ) pazienti nel gruppo Lenvatinib e in 52 ( 39.7% ) pazienti nel gruppo placebo.
Il beneficio associato all’uso di Lenvatinib sulla sopravvivenza libera da progressione è stata mantenuta in tutti i sottogruppi.
La percentuale di risposta ( RR ) è stata del 64.8% nel gruppo Lenvatinib e dell'1.5% nel gruppo placebo ( P inferiore a 0.001 ) ( 4 risposte complete, che si sono mantenute tra le 84 e le 124 settimane, e 165 risposte parziali nel gruppo Lenvatinib versus nessuna risposta completa e 2 parziali nel gruppo placebo ).
La sopravvivenza globale mediana non è risultata significativamente diversa nei due gruppi.
Eventi avversi, di qualsiasi grado, si sono verificati in più del 40% dei trattati con Lenvatinib: ipertensione ( 67.8% dei pazienti ); diarrea ( 59.4% ), affaticamento o astenia ( 59% ), riduzione dell'appetito ( 50.2% ), perdita di peso ( 46.4% ), nausea ( 41% ).
Si sono manifestate reazioni avverse di tutti i gradi nel 97.3% dei pazienti trattati con Lenvatinib e nel 59.5% dei pazienti trattati con placebo.
L’incidenza di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o maggiore è stata del 75.9% nel gruppo Lenvatinib, mentre è stata del 9.9% nel gruppo placebo.
La prima riduzione di dose è stata disposta in media dopo 3 mesi di trattamento e l’interruzione / riduzione è stata prevista in seguito a episodi di diarrea ( 22.6% ), ipertensione ( 19.9% ), proteinuria ( 18.8% ), e perdita dell’appetito ( 18.0% ); la dose è stata aggiustata nell'1.5% dei pazienti trattati con Lenvatinib per ipocalcemia.
Hanno interrotto la terapia per eventi avversi 37 pazienti nel gruppo Lenvatinib e 3 pazienti nel gruppo placebo.
I decessi totali sono stati 118 di cui 71 ( 27.2% ) nel gruppo Lenvatinib e 47 ( 35.9% ) nel gruppo placebo ( P=0.08 ).
Nel gruppo Lenvatinib, 6 dei 20 decessi verificatisi durante il trattamento sono stati correlati dallo sperimentatore al farmaco.
Dallo studio è emerso che Lenvatinib, rispetto al placebo, è associato a significativo incremento della sopravvivenza libera da malattia e del tasso di risposta nei pazienti con carcinoma della tiroide refrattario alla radioterapia con Iodio-131.
La terapia con Lenvatinib è associata a maggiore incidenza di eventi avversi rispetto al placebo. ( Xagena2015 )
Schulemberger M E et al, NEJM 2015; 372:621-630
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