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Nausea e vomito indotto dalla chemioterapia: inibizione di CYP2D6 o BCRP da parte di Rolapitant, un antagonista del recettore della neurochinina 1


Rolapitant ( Varuby ), un antagonista del recettore della neurochinina 1 ( NK1 ) a lunga durata di azione ha dimostrato efficacia nella prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia nei pazienti che hanno subito una chemioterapia moderatamente o altamente emetogena.
A differenza di altri antagonisti del recettore NK1, Rolapitant non inibisce o induce il citocromo P450(CYP)3A4, ma inibisce CYP2D6 e la proteina di resistenza del cancro al seno ( BCRP ).

Sono state analizzate le potenziali interazioni farmacologiche tra Rolapitant e farmaci concomitanti.
Una analisi integrata di sicurezza di quattro studi randomizzati di fase II o III in doppio cieco di Rolapitant ha esaminato gli eventi avversi in base all’uso o al mancato uso di farmaci substrato di CYP2D6 o BCRP.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 180 mg di Rolapitant orale oppure placebo circa 1-2 ore prima della chemioterapia in combinazione con un antagonista del recettore di 5-idrossitriptamina tipo 3 e Desametasone. 

I dati relativi a eventi avversi emergenti dal trattamento ( TEAE ) e gravi eventi avversi emergenti dal trattamento ( TESAE ) nel corso del ciclo 1 dei quattro studi sono stati raggruppati e riassunti nella popolazione complessiva e per il concomitante uso / non-uso di farmaci substrato di CYP2D6 o di BCRP.

Nella popolazione integrata di sicurezza, 828 su 1.294 pazienti ( 64% ) nel gruppo Rolapitant e 840 su 1.301 pazienti ( 65% ) nel gruppo di controllo hanno sperimentato almeno un evemto avverso associato al trattamento.
La frequenza di eventi avversi comuni correlati al trattamento è risultata simile nelle popolazioni con Rolapitant e di controllo.

Nel complesso, il 53% dei pazienti ha ricevuto farmaci substrato di CYP2D6, nessuno dei quali presentava un indice terapeutico stretto ( come Tioridazina o Pimozide ) e il 63% ha ricevuto farmaci substrato di BCRP. 
Quando sono stati raggruppati per uso concomitante rispetto a non-uso di farmaci substrato di CYP2D6 o BCRP, gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi, correlati al trattamento, si sono verificati con frequenza simile nelle popolazioni trattate con Rolapitant e controllo.

In conclusione, i risultati di questo studio supportano la sicurezza di Rolapitant come parte di un regime antiemetico a triplice terapia in pazienti che ricevono una chemioterapia emetogena, inclusi quelli cui sono somministrati farmaci concomitanti che sono substrati di CYP2D6 o BCRP, come Ondansetron, Docetaxel o Irinotecan. ( Xagena2017 )

Barbour S et al, Ann Oncol 2017; 28: 1268-1273

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