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Tumore alla prostata: Olaparib riduce il rischio di progressione della malattia o di morte negli uomini con mutazioni dei geni di riparazione della ricombinazione omologa


Sono stati presentati i risultati dello studio di fase III PROfound che ha esaminato 387 uomini con tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione ( mCRPC ) e con una mutazione dei geni di riparazione della ricombinazione omologa ( HRRm ) e progressione della malattia durante il precedente trattamento con nuovi agenti ormonali ( NHA ) ( Abiraterone o Enzalutamide ).

Lo studio era stato disegnato per analizzare due coorti di pazienti maschi con geni HRRm.
L'endpoint primario è stato misurato nei pazienti con mutazioni dei geni BRCA1/2 o ATM e successivamente, se si osservava beneficio clinico di Olaparib ( Lynparza ), veniva eseguita un'analisi formale della popolazione totale dello studio nei pazienti con geni HRRm ( BRCA1/2, ATM, CDK12 e 11 altri geni HRRm ) ( endpoint secondario ).

I risultati hanno indicato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante con Olaparib in termini di sopravvivenza libera da progressione radiografica ( rPFS, endpoint primario ), migliorando il tempo di sopravvivenza senza progressione della malattia o di morte dei pazienti con tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione e mutazioni BRCA1/2 o ATM con una mediana di 7.4 mesi versus 3.6 mesi in quelli trattati con Abiraterone o Enzalutamide ( hazard ratio, HR 0.34 [ 95% CI, 0.25-0.47 ], p inferiore a 0.0001 ).
Olaparib ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 66% in questi pazienti.

Lo studio ha anche raggiunto l'endpoint secondario di sopravvivenza rPFS nella popolazione totale con HRRm, dove Olaparib ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 51% e ha migliorato la sopravvivenza rPFS raggiungendo una mediana di 5.8 mesi vs 3.5 mesi con Abiraterone o Enzalutamide ( HR 0.49 [ 95% CI, 0.38-0.63 ], p inferiore a 0.0001 ).

I dati hanno anche mostrato, al momento di questa analisi ad interim, un trend di miglioramento della sopravvivenza globale ( OS ) nei due gruppi, altro endpoint secondario.
Olaparib ha aumentato la sopravvivenza globale a una mediana di 18.5 mesi vs 15.1 mesi con Abiraterone o Enzalutamide negli uomini con tumori con mutazioni BRCA1/2 o ATM ( HR 0.64 [ 95% CI, 0.43-0.97 ], p inferiore a 0.0173 ), di cui l’81% aveva iniziato con Abiraterone o Enzalutamide e, dopo conferma di progressione della malattia, erano passati al trattamento con Olaparib.
All’analisi ad interim, l’endpoint di sopravvivenza globale non ha raggiunto il livello di significatività statistica.
Una tendenza simile nella sopravvivenza globale è stata osservata in questa analisi ad interim nella popolazione con HRRm con una sopravvivenza globale mediana di 17.5 mesi per i pazienti trattati con Olaparib vs 14.3 mesi con Abiraterone o Enzalutamide ( HR 0.67 [ 95% CI, [ 0.49-0.93 ] ).

Lo studio ha mostrato un tasso di risposta globale ( ORR ) confermato come endpoint secondario del 33.3% con Olaparib rispetto al 2.3% con Abiraterone o Enzalutamide in pazienti con tumori con mutazioni BRCA1/2 o ATM ( p inferiore a 0.0001 ).
In una analisi esplorativa per la popolazione totale HRRm, l’ORR confermato è stato pari al 21.7% per Olaparib rispetto al 4.5% con Abiraterone o Enzalutamide.

Il profilo di sicurezza e tolleranza di Olaparib nello studio PROfound si è mostrato in linea con quanto precedentemente osservato.
Gli eventi avversi più comuni ( maggiore o uguale al 20% ) sono stati anemia ( 47% vs 15% ), nausea ( 41% vs 19% ), fatigue e astenia ( 41% vs 32% ), diminuzione dell'appetito ( 30% vs 18% ), e diarrea ( 21% vs 7% ).
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati anemia ( 22% vs 5% ), fatigue e astenia ( 3% vs 5% ), vomito ( 2% vs 1% ), dispnea ( 2% vs 0% ), infezioni del tratto urinario ( 2% vs 4% ), nausea ( 1% vs 0% ), diminuzione dell’appetito ( 1% ciascuno ), diarrea ( 1% vs 0% ), mal di schiena ( 1% vs 2% ).

Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 16% dei pazienti trattati con Olaparib contro il 9% con Abiraterone ed Enzalutamide.

Olaparib è un inibitore della poli ADP-ribosio polimerasi ( PARP ) e il primo trattamento mirato che blocca la risposta al danno del DNA ( DDR ) in cellule e tumori che presentano una deficienza della riparazione di ricombinazione omologa ( HRR ), come le mutazioni BRCA1 e/o BRCA2.

Il carcinoma alla prostata è la seconda più comune forma di cancro negli uomini, con una stima di 1.6 milioni di nuovi casi al mondo nel 2015, ed è stato associato a un significativo tasso di mortalità.
Lo sviluppo del tumore prostatico è spesso guidato dagli ormoni maschili, gli androgeni, tra cui il testosterone.
Il carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico si manifesta quando il cancro alla prostata cresce e si diffonde alle altre parti del corpo malgrado la somministrazione della terapia di deprivazione androgenica per bloccare l'azione degli ormoni sessuali maschili.
Circa il 10-20% dei maschi con carcinoma prostata avanzato svilupperà un tumore resistente alla castrazione metastatico entro cinque anni ,e almeno l'84% di questi manifesterà metastasi al momento della diagnosi di carcinoma prostatico resistente alla castrazione.
Tra gli uomini che non presentano metastasi alla diagnosi di carcinoma prostatico resistente alla castrazione, il 33% le svilupperà probabilmente entro due anni. ( Xagena2019 )

Fonte: AstraZeneca & MSD, 2019

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