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Varianti genetiche dei geni correlati alla riparazione del DNA prevedono l'efficacia di TAS-102 nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico refrattario


L'incorporazione di Trifluridina trifosforilata ( FTD ) nel DNA è l'azione anti-tumorale principale di TAS-102 ( Trifluridina e Tipiracil; Lonsurf ).
Si è determinato se i polimorfismi genetici nella ricombinazione omologa e la via del checkpoint del ciclo cellulare per la riparazione del DNA siano associati a esiti nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico refrattario ( mCRC ) trattati con TAS-102.

È stato analizzato il DNA genomico estratto da 233 campioni di tre coorti: una coorte di valutazione di 52 pazienti che hanno ricevuto TAS-102, una coorte di validazione di 129 pazienti che hanno ricevuto TAS-102 e una coorte di controllo di 52 pazienti che hanno ricevuto Regorafenib.

I polimorfismi a singolo nucleotide di geni coinvolti nella ricombinazione omologa ( ATM, BRCA1, BRCA2, XRCC3, FANCD2, H2AX, RAD51 ) e nel checkpoint del ciclo cellulare ( ATR, CHEK1, CHEK2, CDKN1A, TP53, CHE1, PIN1, PCNA ) sono stati analizzati mediante sequenziamento diretto mediante PCR ( reazione a catena della polimerasi ).

Nell’analisi univariata per la coorte di valutazione, i pazienti con qualsiasi allele G in ATM rs609429 hanno presentato una sopravvivenza globale ( OS ) più lunga, rispetto a quelli con la variante C/C ( 8.7 vs 4.4 mesi, hazard ratio, HR=0.37, P=0.022 ).

I pazienti che presentavano un allele A in XRCC3 rs861539 hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) più lunga ( 3.8 vs 2.3 mesi, HR=0.44, P=0.024 ) e una sopravvivenza globale più lunga ( 15.6 vs 6.3 mesi, HR=0.25, P=0.012 ), rispetto a quelli con la variante G/G.

Nell'analisi multivariata, ATM rs609429 è rimasto significativo per la sopravvivenza globale ( P=0.020 ).

Nella coorte di validazione, i pazienti con ATM rs609429 con qualsiasi allele G hanno mostrato sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da progressione più lunghe; la variante G/A in XRCC3 rs861539 ha mostrato una più lunga sopravvivenza globale, anche se senza significato statistico.

In conclusione, le varianti genetiche nel pathway di ricombinazione omologa possono prevedere l'esito clinico nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, trattati con TAS-102. ( Xagena2017 )

Suenaga M et al, Ann Oncol 2017; 28: 1015-1022

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